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第十章 奇怪的BuchWald反应(1 / 2)

进入莱特教授课题组后,吉奥和雷替斯才发现,莱特教授还有另外一个身份:一个公司的联合创始人。这个公司叫G公司,是莱特教授和一个生物学领域的专家联合创立的,是一个专门做药物临床试验的公司,过去几年曾经推动了包括泽菲替尼在内的多款新药的上市。

换句话说,一个新药从先导化合物的发现到最终上市,在莱特教授课题组都能顺利完成,这是莱特教授课题组的一大亮点。

吉奥和雷替斯入组没多久,莱特教授把课题组内最有挑战性的课题分给了这两个年轻的小伙子,也就是基于RAK蛋白的肺癌I类新药研究。因为国际上对于RAK蛋白的研究正处于刚刚起步的阶段,莱特教授也是看到了RAK蛋白背后巨大的临床需求和商业价值,才启动了这一研究项目。

然而,RAK蛋白是一个口袋很大的蛋白,小分子药物根本很难嵌合到口袋中,进而对其很难起到抑制作用。对于这类蛋白,有效的抑制剂通常是肽类或者结构式庞大的化合物,而莱特教授课题组主攻的就是这一类具有复杂结构式的化合物的设计与合成。

吉奥和雷替斯在莱特教授的帮助下,设计了一系列潜在活性较高的化合物,紧接着开始了他们漫长的合成工作,吉奥设计的化合物有4步反应,雷替斯设计的化合物有步反应。吉奥和雷替斯是两个很有天分的人,他们刚开始做反应路线做得很顺利,可是一到后来,两个人都被一个陌生的化学反应难住了。吉奥遇到的是一个偶联反应,雷替斯遇到的是一个Suzuki反应,这两个反应机理十分类似,他们俩互相交流了一下实验操作步骤,感到这其中并没有什么问题。

“是不是我们俩犯了什么共同的错误?”吉奥不由自主地嘀咕了一句。

“可怎么才能找出这些错误?”雷替斯无可奈何。

他们查了很多文献,请教了很多人,每天也进行了很多尝试,可每次用薄层色谱法监测反应的进程,总是没有新的产物生成,实验还是毫无起色。于是,他们每天来只是无可奈何地刷刷瓶子,查查文献。

这一天,莱特教授把吉奥喊到办公室去讨论实验的进度。

“吉奥,最进你的反应有没有什么进展?”

“我每天都在尝试不同的方法,但还没有找到一个反应快、收率高的反应条件。”

“那就是没有进展了。”莱特教授在学术方面对学生要求一向很严格。

“你老是这样漫无目的地去尝试反应条件也不是办法,好多试剂都被你浪费掉了。”莱特教授这样说的时候,吉奥心里一阵难受。

“来,我帮你查一下是什么反应。”吉奥一听莱特教授愿意帮自己,心中一阵欣喜。

莱特教授不多久就从Sci数据库中检索到一个反应方程式,可当他把这个方程式呈现给吉奥时,吉奥发现自己已经尝试过了,并且反应效果都不是很好。但是吉奥还是很努力地表现得很开心,并表示要认真尝试一下这个条件。最后,莱特教授把眼镜向上推了推,说:“如果碰到问题的话及时告诉我,我们再想办法。”

其实,最近莱特教授一直在忙G公司的事情,几乎没有时间管学生的课题进度,现在他分出时间来帮吉奥分析问题,已经是很难得了。听完莱特教授的话,吉奥礼貌性地点了点头,其实内心很迷茫,他不知道应该继续坚持这条合成路线还是应该尝试其他路线,无意间他的目光掠过莱特教授办公桌上方的一张海报,上面罗列着最近三年上市的新药。其中有一个药物甲磺酸索拉非尼片吸引了吉奥的注意,索拉非尼中含有多条键,并且结构与吉奥自己设计的化合物十分相似。

吉奥灵机一动,从莱特教授办公室出来后,他立即检索了索拉菲尼的合成方法,仔细研究了键偶联的条件后,吉奥小心翼翼地投了一次反应。他严格按照文献上的反应条件操作,不敢有一丝差错,就连催化剂的量他都精确到小数点后三位。反应结束了,吉奥拿起一根毛细管吸取了少许反应液,点板展开后,吉奥内心萌发出一点小小的希望,因为反应液变色了,对于大多数反应来说,这表明肯定是反应了。

然而,吉奥把硅胶板放在紫外灯下一看,脸上立即晴转阴,还是一点儿没反应,吉奥内心瞬间好像长满了爬山虎,变得一团乱,他掩饰不住心中长期压抑的怒火,把硅胶板往地上使劲一掷,板碎了。

正在一旁看文献的雷替斯被吓了一大跳:“你怎么啦?做实验的发什么神经?”

“这实验没法做了,试了十几种条件都不反应,我要先休息几天再说。”

“你休息就休息呗,还要把硅胶板摔碎一个,又不是硅胶板管着不让它反应的。”

吉奥站在实验室的镜子前仔细打量着自己,脸上是一副迷茫的表情,其中夹杂着几分懊恼和惆怅,他感到自己做实验就像进入了一个死胡同,不知道何时才能从中跳出来。他冷静了一会儿,才想到莱特教授还让他尝试一种反应条件,于是又收拾了一下自己的坏情绪,再一次把反应原料投了下去。

那晚,吉奥做梦发现自己点板后反应液中出现了一个新点,惊得吉奥半夜醒来了,他看看表,是凌晨两点多,吉奥的内心一阵惋惜,但随后又昏睡过去了。

第三天,等反应接近4h的时候,吉奥发现原来清澈的反应液已经变成了浑浊的一团,颜色变成了棕色,吉奥内心又有些庆幸,没准还真反应了。可是点板监测以后,吉奥又一次陷入了迷茫,没有任何产物生成。

百思不得其解之后,吉奥萌发了放弃的念头,他闲来没事时就坐在实验室用手机看新闻,把实验完全抛在了脑后,虽然莱特教曾让吉奥多去请教别人,可吉奥几乎不认识这儿的什么人。就这样过了十多天,有一天,吉奥在刷手机时,手机里弹出一条新闻:国外的一家制药公司BS已经将它开发的RAK抑制剂推向了临床研究,预计两年后上市。

吉奥看到这个新闻,心中重新燃起了信心。一直以来,他自己的实验都处于停滞不前的状态,好多时候他都怀疑RAK是一个不可成药的靶点,现在,既然BS这家国际著名的制药巨头都专注于开发RAK的小分子抑制剂,并把它推向了临床研究,这无疑是一个很好的兆头,暗示RAK是一个很有潜力、成药性好的靶点。

正在这时,莱特教授忽然推门进来了。

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