石苞于是放弃攻打邺城的意图，派其部将麻秋、姚国等统领士兵抵抗司马勋。
后赵皇帝石遵派车骑将军王朗率领二万精锐骑兵，以讨伐司马勋为名，顺势劫持石苞送到邺城。
司马勋这时手下兵力不足，由于害怕王朗的精锐骑兵，不敢继续前进。
十月，司马勋放弃悬钩，攻克宛城，杀死后赵南阳太守袁景，撤军回到梁州。
永和七年（年）正月，氐族人苻健自称三秦王，建立前秦政权。
三月，当时张琚占据陇东，派使者召见司马勋。
四月，司马勋率领步兵、骑兵三万人，从汉中进入长安（一作秦川），在途经五丈原时遭遇三秦王苻健的阻击。
司马勋率军多次与三秦王苻健大军战斗都均以失败，只好率兵退回南郑。
当初，京兆人杜洪凭借自己是豪门凌驾于张琚之上，张琚凭借勇猛羞辱杜洪，杜洪知道司马勋害怕张琚兵强，于是劝司马勋道：“不杀张琚，关中就不会归国家所有。”
司马勋于是假装请张琚宴席，在座上杀了他。
张琚的弟弟跑到池阳，纠合兵力攻打司马勋，屡战不利，便向司马勋求和，司马勋于是回到梁州。
当时虽然东晋收复成汉所占据的故土，但蜀地未稳，仍有数场叛乱发生，其中就包括振威护军萧敬文在涪城的叛乱。
桓温曾派邓遐与益州刺史周抚率军一同进攻但都没能击败叛军。
最终在永和年（年）月，桓温派司马勋率军协助周抚兵马才成功平定萧敬文的叛乱，蜀地得以安稳。
永和十年（4年）二月，桓温率军北伐，命司马勋率军从子午道出兵，一同攻打前秦。
四月，虽然桓温主力在蓝田县击败秦军并进据灞上，威胁长安，但却没有继续进逼，反给予机会让前秦喘息。
前秦丞相苻雄于是乘机率领七千骑兵在子午道击败司马勋的军队，逼他退兵驻扎在女蜗堡。
六月，司马勋率军与响应北伐的前凉将领王擢军队一同攻陷陈仓，但此时桓温作战不利，而且粮草也供应不上，已经退兵。
秦军苻雄于是集结力量进攻陈仓，将司马勋和王擢的军队击败，司马勋率领残兵败将逃奔汉中，王擢逃奔略阳。
不久，司马勋升任征虏将军、监关中军事，兼任西戎校尉，并获封通吉亭侯的爵位。
司马勋为政暴虐残酷，治中、别驾以及州内的豪强大族，只要说话不合他的心意，就在座位上命令将他们斩首示众，有时则亲自把他们射死。
西方地域对司马勋他的凶虐很是忧虑。
司马勋一直都有占据蜀地、割据称王的想法。
桓温听说后，极力得安抚关怀他，让他的儿子司马康担任汉中太守。
司马勋叛逆的谋划已经完成，但由于畏惧益州刺史周抚，所以才没敢行动。
兴宁三年（年），周抚去世。
同年十月，司马勋起兵反叛朝廷。
梁州别驾雍瑞、西戎司马隗粹恳切地劝谏司马勋，司马勋没有听从，把他们全都杀害。
司马勋于是自称梁益二州牧、成都王。
十一月，司马勋带兵进入剑阁，攻打涪城，西夷校尉毌丘暐弃城逃跑。
十一月十五日，司马勋在成都包围益州刺史周楚。
周楚字元孙，汝南安城（今河南省汝南县）人。
周楚是东晋将领，益州刺史周抚的儿子。
周楚门荫入仕，以征西将军参军的身份，从父入蜀，拜鹰扬将军、犍为太守。
周抚死后，周楚监管梁、益二州军事，甚得军情。
桓温知道司马勋叛乱后，上表任命鹰扬将军、江夏相朱序为征讨都护，派他率军前去救援周楚。
太和元年（年）三月，荆州刺史桓豁派督护桓罴率军在南郑攻打司马勋。
同年五月，朱序、周楚在成都击败司马勋的部队，擒获司马勋及其同党，将司马勋和他的儿子司马陇子、长史梁惮、司马金壹等押送到桓温所在镇地姑孰，桓温下令把他们全部斩首，并将司马勋的首级传送到京师建康。
一场由司马勋发动的叛变就这样被东晋朝廷平息了。
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