司马玮诛杀二人后，太子少傅张华派董猛劝贾南风顺道诛杀司马玮，贾南风听从并称司马玮矫诏杀害司马亮和卫瓘，从而令司马玮部下四散，司马玮被捕诛杀。
司马亮、卫瓘和司马玮被杀后，贾南风得以专权，并树立党羽，例如任命贾模为散骑常侍，加侍中，张华为侍中、中书监。
贾南风母亲郭槐见贾南风无子，常常劝他疼爱太子司马遹，直至临死亦恳切要求贾南风要爱护太子。
但是贾南风不听，与充华赵粲和妹妹贾午一同谋害太子。
公元年(元康九年)，贾南风假称当年在武帝丧期间曾有孕生子，因事情隐密没有对外宣布，并拿来妹夫韩寿之子韩慰祖充当亲生儿子，要废掉司马遹，以韩慰祖作为太子，于是强行灌醉司马遹，让他在酒醉迷糊之中写下陛下宜自了，不自了，吾当入了之。中宫又宜速自了，不自了，吾当手了之。并与谢妃共要，刻期两发，勿疑犹豫，以致后患。茹毛饮血于三辰之下，皇天许当扫除患害，立道文为王，蒋氏为内主。愿成，当以三牲祠北君。的字句。
因酒醉而有一半的字不成字型，贾南风又修改了，最终将字句交给司马衷和各宗室，称司马遹谋反，最终废掉了他的太子地位，与三个年幼的儿子都囚禁在金墉城，又杀司马遹生母谢玖和司马虨生母蒋俊。
司马遹的岳父王衍急忙奏请离婚，司马遹的妻子王惠风只好痛哭而去。
公元年(永康元年)，因甚有名望的太子被废，很多人都十分愤怒，右卫督司马雅、常从督许超、殿中中郎士猗等更图谋废掉贾南风，重新立司马遹为太子，并向赵王司马伦的亲信孙秀游说。
孙秀听后同意，并报告司马伦，更图谋为司马伦夺取权力。
孙秀后即施行反间计，称宫中有人打算废掉贾南风而让司马遹复位，配合民间怨恨之声，令贾南风大为惊惧。
司马伦和孙秀于是劝贾谧杀死司马遹以绝民众之心。
贾南风于是命太医令程据带毒药，矫诏命黄门孙虑前去毒杀司马遹，但司马遹不肯服食，孙虑最终以药杵将司马遹杀害。
这个举动成了赵王司马伦讨伐贾南风的借口。
下月，赵王司马伦假造诏书，以谋害太子的罪名要废掉贾南风，得到很多人的支持，入宫后即杀掉贾谧，又派齐王司马冏收捕贾南风。
贾南风见司马冏夤夜入宫，知道大事不妙，惊问道：你来此何事?
奉诏书收捕皇后!司马冏接声道。
贾南风接着问道：诏书当从我手中发出，你奉的什么诏?
司马冏不再睬她，将她押着，拉出了后殿。
贾南风来到上合，隐约可见司马衷的影子，贾南风远远地呼喊道：陛下，您眼睁睁地看着自己的老婆让人家废了，到头来还不是废了陛下自己吗?
贾南风喊了一通，见无济于事，就又问司马冏：起事者是什么人?
司马冏毫不避讳，答道：是赵王和梁王。
贾南风听了，悔恨不已，恶声恶气地骂道：拴狗当拴颈，我反倒拴其尾，也是活该如此。只恨当年没先杀了这俩老狗，反被他们咬了一口。
司马冏之后将她押到金墉城，又废她为庶人，后又收捕贾南风的党羽如赵粲、贾午、程据等。
同时，司马伦将一些有声望的大臣如司空张华、尚书仆射裴頠等收捕并处死，方便专权。
司马伦在诛杀贾后党羽和张华等人后自领相国位，独揽大权，不久即以金屑酒毒杀贾南风，贾南风死时只有四十五岁。
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