而同年何充改任骠骑将军、都督徐州、扬州之晋陵诸军事、领徐州刺史，出镇京口，以避诸庾。
建元元年（4年），何充出任骠骑将军、都督徐州扬州之晋陵诸军事、假节，兼任徐州刺史，镇守京口，以回避庾氏兄弟。
不久，庾翼将举行北伐，庾冰出镇江州。
何充入朝，向康帝进言说道：“庾冰是尊贵的国舅，应做宰相掌管朝政，不宜远出。”
朝臣讨论的结果否定了何充的建议。
于是朝廷征召何充为都督扬州豫州徐州之琅琊诸军事、假节，兼任扬州刺史，将军封号不变。
此前，庾翼征发江、荆二州全部编入户籍的奴隶以充兵役，士人百姓纷纷谴责。
何充打算征发扬州的奴隶来分担舆论对庾翼的指责。
后因中兴之时已征发过三吴的奴隶，如今不宜再征发而终止。
建元二年（44年），晋康帝病重，庾冰及庾翼打算立晋元帝子会稽王司马昱为帝，但何充则建议立皇太子司马聃，并得康帝答允。
康帝于当年逝世，何充随后以康帝遗诏立司马聃为帝，即晋穆帝。
庾冰及庾翼因而十分憎恨何充。
当时晋穆帝年幼，临朝的皇太后褚蒜子重用何充，让他可带甲杖百人入殿。
又应何充认为自己不宜兼任中书监和录尚书事之要求，解任中书监并加授侍中，又赐其羽林骑十人。
晋穆帝即位后，庾冰逝世，次年庾翼亦患病，何充一人独掌大权，辅助幼主。
庾翼临终前，上表朝廷请求将他的职位委托给他的儿子庾爰之。
于是议论者都认为庾家世代守西藩，人情所归，应该依从庾翼的请求，以安人心。
何充说道：“不可如此。荆、楚是国家的西大门，拥有人口百万，北有强胡环绕，西与劲蜀为邻，地势险阻盘曲，绵延万里。所任得才则可平定中原，所任非人则国家社稷可忧，正所谓陆抗存则吴国存，陆抗亡则吴国亡，怎能让一个白面少年来充当此重任呢！桓温才略过人，文武兼备，经略荆楚的重任，非桓温莫属。”
议论者又说道：“庾爰之肯让桓温吗？如果他拥兵阻挡桓温，祸害不浅。”
何充说道：“桓温足以制服他，诸位不必多虑。”
于是，朝廷让桓温担负守西藩之重任。
庾爰之果然不敢争。
何充以为卫将军褚裒为皇太后之父，应当执掌朝政，上疏举荐褚裒参与总领尚书。
褚裒以居住狭窄为由，坚决请求做地方长官。
何充说道：“桓温、褚裒为一方诸侯，殷浩掌管诏令，我可以无辛劳了。”
何充身居宰相，虽无修正改革之能，但刚强果敢，才识度量过人，执掌国政，正气凛然，以国家兴旺为己任，凡是选任官职，无不以功臣为先，不为私人树立亲戚党朋，人们因此敬重他。
然而，他所亲近的多有平庸乱杂之人，信任不得其人，而且酷爱佛教，大修寺庙，供养的和尚以百计，浪费亿万而不吝惜。
亲戚朋友贫困短缺，他却没有任何施舍馈赠，由此遭受世人的讥议。
阮裕曾对他开玩笑说：“卿志大宇宙，勇迈万古。”
何充问其缘故。
阮裕说：“我希图几千户人口的郡尚且不能得到，卿希图成佛，这志向能说不大吗？”
当时郗愔和他的弟弟郗昙信奉天师道，而何充及他的弟弟何准笃信佛教，谢万讥笑他们说：“二郗谄于道，二何佞于佛。”
何充能饮酒，素来为刘惔所看重。
刘惔常说：“看见何次道饮酒，直叫人想倾尽家里所有的存酒。”
极佩服何充海量而且能保持不露醉态。
中书监何充认为褚裒是太后的父亲，应当总揽朝政，便上疏举荐褚裒参录尚书事务，朝廷任命褚裒为侍中、卫将军、录尚书事，持节和原先的都督、刺史职位不变。
褚裒因为自己是外戚身份，惧怕遭人猜忌，便上疏坚持请求出任藩镇之职。
于是改授他都督徐州、兖州、青州三州及扬州的二郡诸军事、卫将军、徐兖二州刺史，镇守京口。
尚书奏议说道：“褚裒与太后相见，在朝廷则褚裒执臣子礼节，私下见面则太后尊礼父亲。”
太后同意。
褚蒜子，河南郡阳翟县（今河南省禹州市）人，太常谢鲲外孙女，卫将军谢尚外甥女，太傅褚裒之女，晋康帝司马岳皇后。
褚蒜子出身于官宦世家，祖父褚洽，官至武昌太守。
父亲褚裒，官至卫将军、徐兖二州刺史，死后追赠侍中、太傅，封爵都褚蒜子乡亭侯。
天生丽质，家教良好，见识开阔，气度宽宏，十余岁，嫁给琅琊王司马岳为妃，晋康帝司马岳即位，册封皇后，时年二十岁，此后，三度临朝，扶立六位皇帝，临朝称制约四十年。
褚蒜子聪明有才识。
少年时以名家女身份选为琅琊王司马岳的妃子。
晋康帝司马越立褚蒜子为皇后，并封褚蒜子的母亲谢氏为寻阳乡君。?
领司徒蔡谟等人上奏说道：“嗣位的皇帝自幼聪明过人，继承皇位，天下归心，万民仰赖。太后陛下为妇道规范，女中楷模，超过文王之妃太姒。昔日涂山氏使夏禹业绩光耀，简狄使殷祖兴隆，由于这些明哲的后妃，才使大业长久兴盛。我想太后陛下德操可比舜之二妃，仁善胜过文王之后，临朝摄政，可使天下安宁。当今社稷危急，万民系命，臣等惶恐，一日万机之事，国家命运所期，天意所归，都在太后身上，不是冲淡谦让的时候。汉代和熹、顺烈二后，也曾临朝摄政，近世明穆皇后摄政的事，都是前规先例。臣等不胜惶恐，谨伏地上请。望陛下上顺祖宗之意，下念臣吏之愿，推公心，弘治道，以协和天人，则万国庆幸，百姓更生。”
褚太后下诏说道：“皇帝幼小，当赖群公卿士扶持匡救，以报答先帝礼遇贤人之意，而且是先帝旧德泽于后世，先帝之命未曾掩息，祖宗的事业可以继承，皇帝只是正位于宫中而已。然臣下所奏恳切周到，体现于奏书的字里行间，捧读未完，又悲又惧。想到先后如此谦恭自抑，只想顺从妇道，所以不拒绝群臣请求而临朝摄政，本是为国家考虑。我岂敢只固守住年幼无知的幼主，而违背先贤的意愿，即敬从群臣所奏。”
于是褚太后临朝摄政。
有司官员奏请褚太后，谢夫人既封，荀、卞二夫人也应追赠封谥，她们都是褚太后前母。褚太后不许。
太常殷融提议，依照郑玄释义，褚太后的父亲卫将军褚裒，在宫廷则行臣礼，褚太后回家时则行家人礼。
褚太后下诏说道：“典礼如何规定没有详查，如照殷融所奏，是我心所不能安的，以后再详细考究。”
征西将军庾翼、南中郎将谢尚议论认为“父在一家最尊，君在天下最重，郑玄的释义合乎情理”。
褚太后听从了他的意见。
从此以后，朝臣都敬重褚裒。
永和元年（4年），朝廷征褚裒入朝，想让他任扬州刺史、录尚书事。
吏部尚书刘遐、卫将军长史王胡之劝说褚裒道：“会稽王（司马昱）德行昭著、素负雅望，是国家的周公，足下应把国家大政交给他。”
褚裒于是坚决辞谢不受封职，回归藩镇，朝野上下都敬服他的谦让。
朝廷又进号褚裒为征北大将军、开府仪同三司，褚裒坚决辞让开府之职。
永和二年（4年）正月己卯日，何充去世，享年五十五岁。
朝廷追赠司空，谥号为文穆。
因其无子，以其侄儿何放继嗣。
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