张昌势力的发展，引起朝廷的不安。
朝廷即任命刘弘为南蛮校尉、荆州刺史率军前去镇压。
刘弘上任，即辟陶侃为南蛮校尉长史，领大都护，命他为先锋开赴襄阳，讨伐张昌。
此时，张昌用全部兵力包围宛城，打败前将军赵骧的军队，杀死羊伊，刘弘只好撤退至梁县。
张昌围攻襄阳，但失败。
张昌转攻襄阳不下，即沿汉水进入长江。
一时间，荆、江、扬等州大部分地区为张昌所控制。
刘弘派陶侃等人在竟陵进攻张昌。
陶侃等人屡次与张昌交战，大败张昌，前后斩杀数万人，张昌逃窜到下山，他的部众全部投降，荆州平定。
事后，刘弘感叹的对陶侃道：“我过去担任羊公（羊祜）的参军，羊公说我日后一定能到他的地位，今天看到你，一定能够继承老夫我。”
陶侃后因军功被封为东乡侯，食邑一千户。?
永兴二年（年），扬州刺史陈敏见北方大乱，朝廷无力控制江东，于是起兵占据扬州，又遣其弟陈恢沿江西上进攻武昌，意图割据江南。
刘弘命陶侃为江夏太守、鹰扬将军，率军抵御陈恢。
陶侃齐备仪仗，将母亲接到官舍，乡里都大觉荣耀。
随郡内史扈怀在刘弘面前挑拨道：“陶侃与陈敏有同乡之谊，他如今在大郡任太守，统领强兵，倘若有异心，荆州就失去东大门了。”
刘弘回答道：“陶侃忠直能干，我了解他很久了，他一定不会这样的。”
陶侃听说后，派儿子陶洪和侄子陶臻到刘弘那里为质，来加强刘弘对他的信任，刘弘任他们为参军，给予赏赐，将他们送回江夏。
刘弘说：“贤叔要征战出行，而祖母年事已高，你们应该回去。村野匹夫互相交往，尚且不负心，何况大丈夫呢！”
刘弘再加陶侃为督护，让他和诸军并力抗击陈恢。
陶侃以运输船作战舰使用，有人说不能这样作，陶侃说道：“用官船来打官贼，有什么不行的？”
陶侃与陈恢交战，多次击败陈恢。
陶侃又和皮初、张光、苗光在长岐共同击败陈敏的部将钱端。
陶侃治军严肃整齐，凡有缴获，全部分赏士卒，自己身无私财。
光熙元年（年），陶侃的伯乐刘弘病故。
不久，陶侃因母亲湛氏病故而离职服丧。
服丧期满后，陶侃担任任东海王司马越的参军。
江州刺史华轶上表推荐陶侃任扬武将军，驻军夏口，又任命其侄陶臻为江州参军。
华轶与琅邪王司马睿素来不和，陶臻担心将来有灾难，借口有病回到陶侃身边，告诉陶侃说道：“华彦夏（华轶）有忧天下之大志，但没有多大才能，并且和琅邪王有矛盾，灾祸就快来临了。”
陶侃大怒，把陶臻送归华轶处，陶臻则趁机东投司马睿，司马睿见到陶臻很高兴，任命他为参军，并加陶侃为奋威将军，赐赤幢曲盖轺车及鼓吹，陶侃于是和华轶断绝了来往。
永嘉五年（年），司马睿命王敦统领甘卓、周访等沿江击败华轶。
华轶兵败被杀后，陶侃升任龙骧将军、武昌太守。
当时天下饥荒，山中蛮贼常拦截长江上船只抢劫。
陶侃令部下诸将假扮商船引诱山贼，山贼果然前来，活捉了数人，结果审问，得知他们原来他们是西阳王司马羕的部下。
陶侃派兵逼司马羕交出盗贼，自己带兵在钓台列阵以为后继。
司马羕只好把帐下二十人绑送出来，陶侃将他们斩杀，从此水陆交通安全畅通。
返家的逃亡者络绎不绝，陶侃竭尽财力资助他们安家定居，又在郡东设立与夷人交易的市场，大收其利。
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